Mitragynine
מיטראגינין (Mitragynine) הוא אלקלואיד בעל מבנה אינדולי, המהווה את אחד הרכיבים הפסיכואקטיביים העיקריים בצמח Mitragyna speciosa מדרום-מזרח אסיה, הידוע בשם הנפוץ "קראטום" (kratom). כמו כן, נחקר הפוטנציאל של החומר לסייע בניהול תסמיני גמילה מאופיואידים. הוא משמש כאגוניסט חלקי של קולטני μ-אופיואיד (mu-opioid receptors), ובשל כך עשוי לחולל השפעות הדומות לאלו של אופיואידים קלאסיים, כגון מורפין.
מיטראגינין הוא האלקלואיד הפעיל הנפוץ ביותר בקראטום. בזנים תאילנדיים של קראטום, מיטראגינין הוא המרכיב העיקרי (המגיע לעד 66% מסך האלקלואידים), בעוד ש-7-הידרוקסי-מיטראגינין (7-OH-MIT) הוא מרכיב משני (המגיע לעד 2% מסך תכולת האלקלואידים). בזנים מלזיים של קראטום, המיטראגינין מצוי בריכוז נמוך יותר (12% מסך האלקלואידים). הריכוז הכולל של אלקלואידים בעלים מיובשים נע בין 0.5% ל-1.5%. תכשירים אלו נצרכים בבליעה, ובדרך כלל מבוססים על עלי קראטום מיובשים שמהם מכינים חליטת תה או שהם נטחנים ומוכנסים לתוך כמוסות.
צריכת מיטראגינין למטרות רפואיות ופנאי קיימת זה מאות שנים, אם כי השימוש המוקדם בה הוגבל בעיקר למדינות דרום-מזרח אסיה, כגון אינדונזיה ותאילנד, שבהן הצמח גדל באופן טבעי. השימוש במיטראגינין התפשט ברחבי אירופה ויבשת אמריקה, הן כסם למטרות פנאי והן למטרות רפואיות.בעוד שמחקרים על השפעות הקראטום החלו להופיע, מחקרים המתמקדים בתרכובת הפעילה מיטראגינין נפוצים פחות.
מדינות שונות נוקטות במדיניות וברגולציה שונות בנוגע לגידולו ולשימוש בו, כאשר רובן אסרו את השימוש בו בשל בעיות התמכרות ותופעות לוואי.
תוכן עניינים |
היבטים רפואיים
נכון לאפריל 2019, מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) הצהיר כי לא קיימים שימושים קליניים מאושרים לקראטום, וכי אין ראיות לכך שהקראטום בטוח או יעיל לטיפול במצב רפואי כלשהו. הצהרה זו חיזקה את המסקנה העולה מדו"ח מוקדם יותר של המרכז האירופי לניטור סמים והתמכרות לסמים (EMCDDA): נכון לשנת 2023, החומר מיטראגינין לא אושר לשימוש רפואי כלשהו. נכון לשנת 2018, ה-FDA ציין כי לא נערכו ניסויים קליניים לבחינת הבטיחות והיעילות של קראטום בטיפול בהתמכרות לאופיואידים.
כאב
תמציות קראטום המכילות מיטראגינין: על מגוון האלקלואידים והרכיבים הטבעיים האחרים הנלווים אליהן, משמשות להקלת כאב זה למעלה ממאה שנה. בדרום-מזרח אסיה, צריכת מיטראגינין מתכשירים המבוססים על עלי קראטום שלמים נפוצה בקרב עובדים; אלה מדווחים כי הם נעזרים בתכונות הממריצות והמשככות-כאב המתונות של הצמח כדי להגביר את הסיבולת ולהקל על כאבים במהלך העבודה. במחקר מעבדה שנערך בשנת 2016 במודל של חולדות, נמצא כי תמציות קראטום המכילות אלקלואידים גרמו להשפעות נוגדות-כאב (אנטי-נוציצפטיביות) – הניתנות לביטול באמצעות נלוקסון – במבחני "פלטה חמה" (hotplate) ו"הזזת זנב" (tail-flick); עוצמת ההשפעה הייתה דומה לזו של התרופה אוקסיקודון[1].
כאב כרוני: בארצות הברית, נעשה שימוש נפוץ בקראטום כאמצעי לטיפול עצמי בכאב. סקירה של הספרות המקצועית הקיימת, שנערכה בשנת 2019, הצביעה על הפוטנציאל הטמון בקראטום כטיפול תחליפי לכאב כרוני[2].
גמילה מאופיואידים
כבר במאה ה-19 נעשה שימוש בקראטום לטיפול בהתמכרות לאופיואידים ובגמילה מהם. נכון לשנת 2018, סקירה שעסקה בהיבטים של בריאות הנפש הקשורים לשימוש בקראטום ציינה כי החלפת אופיואידים וגמילה מהם מהוות מניעים עיקריים לשימוש בצמח: כמעט 50% מתוך כ-8,000 משתמשי קראטום שנסקרו דיווחו כי השימוש בקראטום הוביל להפחתה בשימוש באופיואידים או להפסקתו המוחלטת[3]. מודלים מסוימים בבעלי חיים לבחינת גמילה מאופיואידים מצביעים על כך שהחומר מיטראגינין עשוי לדכא ולהקל תסמיני גמילה מאגוניסטים אופיואידיים אחרים (למשל, לאחר מתן כרוני של מורפין לדגי זברה).
תלות וגמילה
במחקר אחד, תסמיני גמילה נמשכו פחות משלושה ימים עבור רוב הנבדקים[4]. במחקר בבעלי חיים, נצפו תסמיני גמילה ממיטרגינין לאחר 14 ימים של זריקות תוך-צפקיות של מיטרגינין בעכברים וכללו ביטויים של חרדה, נקיש שיניים וזקפה, כולם סימנים אופייניים לגמילה מאופיואידים בעכברים ודומים באופיים לתסמיני גמילה ממורפין.
תגובות בין תרופתיות ובעיות בטיחות
הסכנות של קראטום גוברות, במיוחד כאשר הוא נלקח עם תרופות אחרות. מיטרגינין מאט את מערכת פירוק התרופות בגוף, מה שעשוי להחמיר את השפעות התרופות.
כאשר נלקח עם תרופות לכאב שמקורן באופיואידים, השפעותיו של קראטום עלולות להפחית באופן מסוכן את אופן הנשימה. ישנן גם חששות לגבי אופן פעולתו עם תרופות למצב רוח ופחד, מה שעלול להוביל לתסמונת סרוטונין במקרים מסוימים. מצב חמור זה מגיע עם בלבול, דופק מהיר, לחץ דם גבוה ומתח שרירים, ולעתים קרובות דורש טיפול מהיר.
קראטום יכול גם להשתלב עם תרופות כמו מדללי דם, תרופות לב ותרופות להתקפים, הדורשות תפקוד תקין של מערכות הכבד. תערובות אלו עלולות להחמיר את פעולתן של תרופות אלו או להפוך למזיקות יותר.
החוזק וההרכב הלא ודאיים של מוצרי קראטום הופכים את הסיכונים הללו לפחות ברורים. ייתכן שמשתמשים לא ידעו כמה הם צורכים, מה שהופך תופעות לוואי בלתי נראות או השפעות חלשות יותר של תרופות אחרות לסבירות יותר.
שילוב אלכוהול עם קראטום מוסיף סיכון נוסף, מכיוון שכל אחת מהן יכולה להאט את בקרת העצבים העיקרית של הגוף. תערובת זו מעלה את הסיכון לבעיות ריאה ופגיעה בכבד.
פרמקודינמיקה
מיטראגינין פועל על מגוון קולטנים במערכת העצבים המרכזית (CNS), ובעיקר על קולטני האופיואיד מסוג μ (מו), δ (דלתא) ו-κ (קאפה). אופי האינטראקציה של מיטראגינין עם קולטני אופיואיד טרם סווג במלואו; דיווחים מסוימים מצביעים על פעילות אגוניסטית חלקית בקולטן ה-μ-אופיואיד, בעוד שאחרים מצביעים על פעילות אגוניסטית מלאה.בנוסף, ידוע כי מיטראגינין מקיים אינטראקציה גם עם קולטני δ- ו-κ-אופיואיד. דיווחים מסוימים מציגים את המיטראגינין כאנטגוניסט תחרותי לקולטני δ- ו-κ-אופיואיד, בעוד שאחרים מציגים אותו כאגוניסט מלא של קולטנים אלו. בכל מקרה, דווח כי למיטראגינין יש זיקה נמוכה יותר לקולטני δ- ו-κ-אופיואיד בהשוואה לקולטני μ-אופיואיד. כמו כן, ידוע כי מיטראגינין מקיים אינטראקציה עם קולטני דופמין D2, אדנוזין, סרוטונין וקולטנים אדרנרגיים מסוג אלפא-2, אם כי המשמעות של אינטראקציות אלו אינה מובנת במלואה. בנוסף, מספר דיווחים על הפרמקולוגיה של מיטראגינין מצביעים על פעילות פוטנציאלית של אגוניזם מוטה (biased agonism), המעדיפה מסלולי איתות של חלבון G ללא גיוס של β-ארסטין (β-arrestin) – תהליך שנחשב בעבר למרכיב עיקרי בהפחתת דיכוי נשימתי המושרה על ידי אופיואידים. עם זאת, ראיות עדכניות מצביעות על כך שיעילות פנימית (intrinsic efficacy) נמוכה בקולטן ה-μ-אופיואיד היא האחראית לפרופיל תופעות הלוואי המשופר של מיטראגינין, ולא ההטיה (bias) לכיוון חלבון G.
פרמקוקינטיקה
מדדים פרמקוקינטיים (N=10, בני אדם)
- t1⁄2 (שעות) - 23.24 ± 16.07
- Vd (ליטר/ק"ג) - 38.04 ± 24.32
- tmax (שעות) - 0.83 ± 0.35
- CL (ליטר/שעה) - 1.4 ± 0.73
הניתוח הפרמקוקינטי נערך ברובו בבעלי חיים חיים (מכרסמים) וכן במיקרוזומים של מכרסמים ובני אדם. בשל ההטרוגניות של שיטות הניתוח והמיעוט בניסויים בבני אדם שנערכו עד כה, הפרופיל הפרמקוקינטי של מיטראגינין אינו שלם. עם זאת, מחקרים פרמקוקינטיים ראשוניים בבני אדם סיפקו מידע מקדמי. במחקר שכלל 10 מתנדבים בריאים שנטלו מיטראגינין דרך הפה (מתכשירים המבוססים על העלה השלם), נמצא כי למיטראגינין יש זמן מחצית חיים ארוך בהרבה מזה של אגוניסטים אופיואידיים טיפוסיים (7–39 שעות), וכי הוא מגיע לריכוז שיא בפלזמה (Tmax) בתוך שעה אחת ממתן החומר. לעומת זאת, מחקר אחר שעסק בתכשיר חליטת קראטום (תה קראטום) דיווח על זמן מחצית חיים קצר בהרבה, של 3 שעות. ההערכה היא כי הזמינות הביולוגית של מיטראגינין עומדת על 21%.
