הצגת המקור של יעילות ובטיחות של אפיקסבן במניעת שבץ בחולים עם פרפור פרוזדורים ללא תלות בערכי INR

במחקר פרוספקטיבי שנערך בקרב כ- 18201 משתתפים עם פרפור פרוזדורים (Atrial fibrillation) ולפחות גורם סיכון אחד נוסף לשבץ מוחי (Stroke), נבחנה היעילות והבטיחות של הטיפול באפיקסבן ([[Apixaban]] - Eliquis) לעומת [[וורפרין]] ([[Warfarin]] - Coumadin). השאלה שנשאלה היתה האם קיים קשר בין יכולת השליטה על איזון ערכי INR לבין יעילות ובטיחות הטיפול באפיקסבן, בהשוואה לוורפרין.
 
מהמחקר עלה כי טיפול באפיקסבן יעיל יותר בהשוואה לטיפול בוורפרין במניעת שבץ מוחי, במניעת תסחיפים מערכתיים  (Systemic embolism) ובמניעת מוות מסיבות כלליות. עוד עלה מהמחקר כי הטיפול באפיקסבן בטוח יותר:  בקרב המטופלים שקיבלו אותו נצפו פחות דימומים משמעותיים (Major bleeding) גם כאשר התקיימה סבירות גבוהה להשגת ערכיINR  מאוזנים תחת הטיפול בוורפרין.

==רקע==
ורפרין (Warfarin- Coumadin) ונוגדי ויטמין K אחרים (Vitamin K antagonists) מונעים ביעילות שבץ מוחי (Stroke) במטופלים עם פרפור פרוזדורים (Atrial fibrillation). עם זאת, כאשר ערך היחס הבינלאומי המתוקנן (International Normalised Ratio, INR) של המטופל נמצא מתחת או מעל לטווח הרצוי של 2-3 מדובר למעשה בחלון טיפולי צר הנושא בחובו סיכון מוגבר לשבץ מוחי ולדימומים. מחקרים קודמים הראו כי קיימת שונות רבה בזמן ההימצאות בטווח הטיפולי (Time in Therapeutic Range, TTR) של ערכי ה- INR בהתאם למאפייני המטופל, למדינה בה הוא חי ולמרכז הרפואי בו ניתן הטיפול. לשונות זו ישנה השפעה על תוצאות הטיפול בוורפרין.
 
אפיקסבן (Apixaban- Eliquis) היא תרופה פומית חדשה, נוגדת קרישה, הפועלת באמצעות עיכוב גורם הקרישה Xa. היא ניתנת במנות קבועות פעמיים ביום לכל משך הטיפול ללא צורך בניטור.
 
==שיטות==
18,201 מטופלים עם פרפור פרוזדורים הוקצו באופן אקראי לטיפול באפיקסבן במינון של חמישה מיליגרמים פעמיים ביום, או לטיפול בוורפרין, למשך  12 חודשים לכל הפחות. במהלך הטיפול בוורפרין נבחן איזון ערכי ה-INR  בכל מטופל. במהלך חציון מעקב של 1.8 שנים נערכו 268,103 בדיקות INR, ממוצע של 1.47 בדיקות INR למטופל בכל חודש.

ניתוח הנתונים במחקר כלל שלושה שלבים. בשלב העיבוד הראשון נכללו רק מטופלי זרוע הוורפרין. בסיום הטיפול בקבוצה זו, הוערכו שני מדדים: עבור כל מרכז רפואי הוערך ממוצע זמן ההימצאות בטווח הטיפולי של מטופליו (Center average TTR, cTTR).המדד השני נועד להתחשב בגורמים נוספים מעבר למיקום הטיפול, ולפיו הוערך הזמן להימצאות פרטנית בטווח הטיפולי (Individual TTR, iTTR), אשר נקבע בהתבסס על מאפיינים ייחודיים של המטופל (גיל, מין, משקל, גזע, יתר לחץ דם, עישון, סוכרת, אי-ספיקת לב, שבץ מוחי קודם, טיפול נוכחי בסטטינים ואינסולין וטיפול קודם בנוגדי ויטמין K).

בשלב עיבוד הנתונים השני  נעשה שימוש בשני מדדים אלו בכדי לחזות את יכולתו של המטופל להימצא בטווח ערכי INR מאוזנים במהלך הטיפול (Predicted cTTR- תחזית על פי נתוני המרכז הרפואי, Predicted iTTR- תחזית על פי מאפיינים אישיים). 

בשלב זה של עיבוד הנתונים נכללו כל משתתפי המחקר. כל מטופל, בכל אחת משתי הזרועות, סווג בתר-טיפול לרבעון אחד על פי התחזית לגבי יכולתו לשמור על ערכי INR מאוזנים על סמך מיקום הטיפול, ולרבעון אחר על סמך מאפייניו האישיים.

בשלב האחרון של עיבוד הנתונים הושוו התוצאים הקליניים של טיפול באפיקסבן מול טיפול בוורפרין בקרב המטופלים בתוך כל רבעון ובין הרבעונים השונים ונבדקו יעילות ובטיחות הטיפולים. המשתנים העיקריים להערכת יעילות היו שבץ מוחי או תסחיף מערכתי, והמשתנה העיקרי להערכת בטיחות היה דימום משמעותי כפי שהוגדר על ידי החברה הבינלאומית לטרומבוזיס ולהמוסתזיס (International society on thrombosis and hemostasis). תמותה מכל סוג היוותה משתנה משני להערכת בטיחות. 
 
==תוצאות==
בכלל האוכלוסייה אשר נטלה חלק במחקר, הסיכון לשבץ או תסחיף מערכתי הוערך ב- 1.27% לשנה בקבוצת האפיקסבן, לעומת 1.60% לשנה בקבוצת הוורפרין (יחס סיכונים 0.79, 95% רווח-סמך: 0.66-0.95).

עדיפות היעילות בטיפול באפיקסבן על פני ורפרין נשמרה ללא תלות בערכי ה-INR. יחס הסיכונים עמד על 0.73 (95% רווח-סמך: 0.53-1.00) עבור הרבעון התחתון ו- 0.88 (95% רווח-סמך: 0.57-1.35) ברבעון העליון.

באוכלוסייה הכללית של הנבדקים, השכיחות של דימומים משמעותיים הייתה נמוכה משמעותית בקבוצת האפיקסבן (2.13% לשנה) בהשוואה לוורפרין (3.09% לשנה), עם יחס סיכונים של 0.69 (95% רווח-סמך: 0.60-0.80). 

הבדלים ניכרים בבטיחות של אפיקסבן לעומת ורפרין נצפו בין הרבעונים השונים, עם יחס סיכונים של 0.50 (95% רווח-סמך: 0.36-0.7) ברבעון התחתון של Predicted cTTR, מול 0.75 (95% רווח סמך: 0.58-0.97) ברבעון העליון. תוצאות דומות התקבלו גם כאשר השוואת המטופלים נעשתה על פי iTTR.

בנוסף,  נערכה השוואה בין הרווח הקליני הנקי (Net clinical benefit) של שני הטיפולים ללא תלות ברבעוני ה- cTTR או ה- iTTR. השוואה זו הראתה עדיפות מובהקת לטיפול באפיקסבן על פני וורפרין, עם יחס סיכונים הנע בטווח של 0.61-0.92. הרווח הקליני הנקי הוגדר כמורכב משיעור אירועי השבץ המוחי, תסחיף מערכתי, תמותה מכל סיבה ודימום  ושיעורי כל אחד מהמרכיבים של דימום מוחי, תסחיף מערכתי ודימום משמעותי. 
 
==דיון ומסקנות==
מתוצאות מחקר זה עולה כי הירידה באירועי השבץ המוחי והתסחיפים המערכתיים אשר הודגמה קודם לכן במחקר ARISTOTLE, נשמרת ללא תלות ביכולת השליטה על ערכי INR מאוזנים, הן כאשר התחזית נעשית באמצעות שימוש במאפייני המרכז הרפואי , והן כאשר היא נעשית באמצעות מאפייני המטופל.
 
נוסף על כך, לא נצפה קשר מובהק בין איכות השליטה ב-INR  והפחתה בתמותה. ההפחתה בדימומים המשמעותיים במטופלים הנוטלים אפיקסבן נשמרה גם היא ללא קשר בשליטה הצפויה על ערכיINR  מאוזנים על פי מרכז או מטופל. עם זאת, מובהקות ממצא זה נטתה להיות פחותה כאשר היה מדובר במרכזים בהם קיימת שליטה טובה יותר על איזון INR.

ממסקנות מחקר זה עולה כי במטופלים עם פרפור פרוזדורים ולפחות גורם סיכון אחד נוסף לשבץ מוחי, טיפול באפיקסבן יעיל ובטוח יותר בהשוואה לטיפול בוורפרין, גם כאשר קיימת סבירות גבוהה להשגת ערכי INR  מאוזנים תחת הטיפול בוורפרין. 
 
[http://crm.cardiosource.org/Science-And-Quality/Journal-Scan/2013/06/Efficacy-and-Safety-of-Apixaban-Compared-With-Warfarin.aspx?pageview=crm Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin at different levels of predicted international normalized ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation.]